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当时张士诚和陈友谅的势力都与朱元璋的势力相邻，究竟先攻灭哪一方势力，成为一个具有生死攸关意义的抉择。朱元璋的许多下属看到张士诚的军事实力低于陈友谅，就建议他先攻张士诚后打陈友谅，但朱元璋却做出了与他们相反的判断。他认为张士诚缺乏进取心，陈友谅却习惯进攻，如果先攻打张士诚，陈友谅必然会全力来攻打自己，使自己陷入腹背受敌的境地，而如果先攻打陈友谅，依照张士诚的性格，肯定会犹豫不决，不会断然参与他们的战争。于是他做出果断的决定：先和陈友谅交手。
后来的形势发展果然如朱元璋所料，部下们都不得不佩服他的判断。从至正二十年（公元1360年）到至正二十三年（1363年），朱元璋和陈友谅这两方势力在应天、江州、鄱阳湖等地进行了几次重大战役，杀得惊天动地。特别是二十三年夏天的鄱阳湖战役，双方都调动了主力部队参战，陈友谅的部队号称六十万，将大战舰用铁链锁在一起长达十几里；而朱元璋的部队是二十万，主要利用小型战船和火器进攻。这是一场极为惨烈的战役，局面僵持不下，双方竭力苦战了三十六天，互有胜负，朱元璋几次险些被擒，陈友谅的军粮也终于告竭。正当陈友谅打算退兵，想要重整旗鼓卷土再来时，命运却抢先终止了他的计划：一支飞箭穿过他的头颅，这位枭雄的人生就此划上了句号。第二年，朱元璋兵临武昌城下，陈友谅之子陈理出降，汉政权灭亡，这片疆土从此为朱元璋所据有。
这一年，朱元璋自立为吴王，设置文武百官，大量招贤纳士，稳固自己的势力，准备讨伐张士诚集团。朱元璋和部将们制定了周密的计划，将张士诚的领地一步步攻克。首先是江北和淮东，然后又攻下湖州、杭州等地，剪除了张士诚的羽翼，最后用大军包围苏州，攻打了十个月后终于破城。张士诚烧死家属后自杀未遂，被带去见朱元璋，问话不答，朱元璋一怒之下将其处死，但也有人说他是被关进监狱后自缢而死的。朱元璋对当地百姓支持张士诚的行为很是不满，后来对他们采取了很多报复性的赋税政策，直到他去世时都没有改变。
朱家天下
至正二十六年（1366年）底，朱元璋派廖永忠去迎接小明王韩林儿，但廖永忠却在半路上把韩林儿的船凿沉，让他葬身在长江的波涛里。虽然事后廖永忠受到了惩罚，但人们都认为这件事情是朱元璋授意所为。这样一来，即使是在名义上也没有任何人能再约束朱元璋了。他一边攻打浙东的方国珍和福建的陈友定，一边决定向北方进攻，夺取元朝的统治中心大都。
在这次行动中，朱元璋再次体现了自己的远见卓识。当时大将常遇春提出方案，建议一路向北直接攻取大都。他认为只要攻下大都，其他的城池也都会望风而降。但朱元璋却提出了相反的意见。他认为大都是元朝政权经营了上百年的都城，必然是城池坚固、防御严密，不易攻取。一旦久攻不下，各地的元朝援兵赶来，自己就会处于四面受敌的境地。所以他提出方案，要先取山东，撤去大都的屏障；再回头攻下河南，剪断元军羽翼；最后攻下潼关，占据门户。这样大都周边几个方面的控制权就都可为自己掌握，这时再攻打大都，便可万无一失，然后再向西进取，届时云中、九原和关陇等地也都可以迅速攻取。
部将们纷纷赞成朱元璋的意见，此后形势的发展也证明了他的正确。随着时间的推移，山东、河南等地先后被攻克，至元二十八年闰七月，元顺帝带着一部分王公贵戚和官员军队从京城的北门逃往上都，八月，大都城终于被徐达等人攻下。在此之前的几个月，朱元璋已经平定了南方大部分地区，他认为统一整个中国只是时间早晚的问题，所以决定称帝，建立自己的王朝。
公元1368年正月初四这一天，朱元璋登皇帝位，建都在今天的南京，建元洪武，大明王朝将近三百年的统治从此开始。
建国之后，朱元璋最关心的事情就是加强中央集权统治。元朝时各地的统治机构叫做行中书省，掌管各地的军、民、财政事务，职权过大。朱元璋改变了元朝的做法，他在各地分别设立都、布、按三司，即掌管军政的都指挥使司、掌管民政的布政使司和掌管司法的提刑按察使司，使得三方面的管理机关各自独立，分别直接由中央统辖，这样就把地方上的事务管理权统统收归中央所有，大大加强了皇朝权力。
后来朱元璋又借着清除胡惟庸势力的机会，撤掉了丞相和中书省的设置，提高了原处于中书省之下的吏、户、礼、兵、刑、工六部的地位，让他们分别掌管一部分国家事务，从此不再设丞相，把国家大家全都掌握在自己手里，成了历史上权力最大的皇帝。
除此之外，朱元璋还对军事机关、监察机关和各种经济、法律制度等进行了重大改革，约束了宦官、后妃和外戚的权利，提倡朴素简单的文风，建立起一个高度中央集权的国家。但这是以皇帝本人极度的勤政工作为前提的，后来明朝的大多数皇帝都不可能像朱元璋这么勤奋，所以他创下的制度到后代皇帝手里就发生了很大变化。
新皇帝与旧贵族
朱元璋夺取天下，建立了明王朝延续几百年的政权，是中国历史上最有作为的****人物之一。与此同时，作为一位颇有识人之明与容人之量的英雄人物，他对于当时其他的豪杰之士也怀着欣赏与敬佩之情，比如与他对峙很久的扩廓帖木儿就是最令他佩服的人物。
扩廓帖木儿本名王保保，是元末名臣察罕帖木儿的外甥，后来被他收为养子。至正二十二年时察罕帖木儿在益都被杀，扩廓帖木儿承袭其职，从此就成了朱元璋的对头。交战多年，朱元璋始终未能使扩廓帖木儿臣服，却也钦佩他的才能与意志。有一次朱元璋派曾经与扩廓帖木儿同为元将、如今却已经归顺自己的李思齐前去劝降他，结果见面时扩廓帖木儿对李思齐礼遇有加，分别时却派骑士将他送到边界处，告诉他要留下一只手臂作纪念，李思齐也是个好男儿，既然知道不可避免，只好砍下一只手臂交给骑士，回来后不久便重伤而死。
虽然这样，朱元璋却越发敬佩扩廓帖木儿。后来他曾经与部下谈论起谁是自己心目中的天下奇男子，别人都猜测是早逝的常胜战将常遇春，但朱元璋说，常遇春虽然勇猛，却是自己的部下，而扩廓帖木儿却始终没有臣服于他，所以更令他心折。在金庸的小说《倚天屠龙记》中也曾有扩廓帖木儿出场，但关于其妹赵敏的情节却是虚构出来的。事实上王保保确实有一个妹妹，当他逃回和林时，许多家属都被明军俘获，朱元璋就让自己的第二个儿子秦王娶了王保保的妹妹为王妃。虽然他一心要结交扩廓帖木儿，但直到洪武八年时扩廓帖木儿病逝，朱元璋始终未能如愿。
朱元璋有个很突出的特点，就是比较重视对手的出身，这大概和他自己出身贫寒有一定关系。而且由于他自己也曾经是元朝的子民，所以对元朝的皇族和名臣后裔也很重视。比如成吉思汗时期名将木华黎的后代纳哈出，虽然他与朱元璋打交道时先降后反，后来又占据辽东久为边患，但朱元璋却始终对他很客气，终于想方设法劝其投降。这里当然不乏笼络人心的因素，但“名臣之后”这一背景也确实对他产生了很大影响。
明朝初年时大军北征蒙古，抓回了元顺帝的孙子，有人劝朱元璋行献俘典礼，但他却觉得这样对待前朝君主的后代太不忍心，坚决不答应。有人对他说唐朝开国时也曾经举行过献俘典礼，他却说那是处理王世充的方式，如果是对待大隋的子孙，恐怕就不会这样做。事实上，朱元璋对待和王世充类似的其他割据政权首领时，态度就非常严厉，比如张士诚和陈友定都被他下令杀死，这也与他奉元朝为正统，而将当时的割据群雄都视为乱贼有很大关系。
胡蓝大案与功臣们的下场
与结发妻子比起来，朱元璋的贫**之交们就没有那么好的运气。古语说“狡兔死，走狗烹”，除了赵匡胤能通过杯酒释兵权妥善解决这一问题外，历朝历代的开国皇帝都很难避免杀功臣的事情，但杀戮功臣最多最惨的还是开创明朝的朱元璋。当初和他一起打天下的弟兄们几乎被他杀了个精光，一杀起来就是满门抄斩，而且手段残忍，无所不用其极，让几百年后的人听起来仍然不寒而栗。
可以同患难，为什么却不能同安乐？究其内在原因，无非是形势改变，人心也随之改变。当年大家一起打仗，战争时期没有涉及到太多利益分配上的矛盾，而建立明朝之后，各种令人眼花缭乱的利益纷争摆到了首要位置，各种问题也就由此产生。开国不久，朱元璋为功臣徐达修了纪功坊，另两位功臣吴良、吴祯兄弟酒醉路过，看到后气不打一处来，认为皇帝只给徐达修而不给自己修，是对他们功劳的藐视，于是动手就砸，一直惊动了朱元璋。第二天朱元璋问明原因，知道两人只是与徐达争功，并不是存心挑战自己的权威，也就一笑了之，给两人也修了就算完事。
如果功臣们只是为这些细节上的小事纠缠一番，朱元璋倒也不会太介意，但功臣们的势力越来越大，他们拥有大量土地和奴仆卫士，身边还有许多依附他们、为他们出谋出力的人，而且这些人都是带兵打仗出身，在各地军队中拥有很高的威望，使得朱元璋越来越不放心。再加上许多功臣素质较低，肆意胡作非为，大量侵占民田，纵容家人欺压无辜，完全不把法纪放在眼里，终于成了为害百姓和王朝政权的祸首，朱元璋也曾经几次三番警告，比如在洪武六年的时候他就命令工部铸造了一块铁榜，上面明示了不许“公侯之家强占官民山场、湖泊、茶园、芦荡及金、银、铜场、铁冶”；不许“功臣之家屯田佃户、管庄干办、火者、奴仆，及其他亲属人等，倚势凌民，夺侵田产财务”；不许“功臣之家受诸人田土，及朦胧投献物业”等等。但曾经为缔造政权立下了汗马功劳的功臣们根本不把这些放在眼里，铁榜放出后他们照样犯法不误。
自己在世时功臣们就已经这样无法无天，等到百年之后，自己的继承人面对这样一群不知进退的元勋时，还能够坐稳江山吗？在朱元璋看来，天下是自己打下来的，他和他的后代理应享有对这个国家的绝对统治权。面对越来越无法主宰的形势，朱元璋终于不能再容忍了。在这种情况下，他开始以各种名义诛杀功臣，首先爆发的就是洪武十三年时的胡惟庸案。
胡惟庸是凤阳定远人，元顺帝至正十五年开始追随朱元璋，明朝建立后一直在朝廷中担任重要职务，洪武十年左右做到丞相的位置。徐达和刘基等人一直很看不上胡惟庸的人品，曾经在朱元璋面前提出过不同意胡惟庸担任丞相，胡惟庸得知后便一直怀恨在心。他曾经想要买通徐达的家人诬陷徐达造反，但却没有成功。朱元璋也没有听从徐达和刘基的意见，仍然任命胡惟庸为丞相。后来胡惟庸的权势越来越大，人也ri渐跋扈骄横起来，他掌握着生杀予夺的大权，随意控制朝政，各部门上奏给皇帝的文件先拿来自己看，如果有对自己不利的意见就藏匿起来不给皇帝看到。各处的钻营之徒